W miejscu, gdzie znajduje się dzisiaj Brzesko ludzie mieszkali już kilka tysięcy lat przed naszą erą. Samo miasto założył Spytek Melsztyński za panowania królowej Jadwigi, która w 1385 roku wydała akt lokacyjny. Nazwa "Brzesko" pochodzi prawdopodobnie od słowa "brzeg" ze względu na położenie nad rzeką Uszwicą.
Najstarsze ślady pobytu ludzi na terenie obecnej gminy Brzesko pochodzą z epoki mezolitu, a więc kilku tysięcy lat przed naszą erą. W połowie piątego tysiąclecia p.n.e. przybyły zza Karpat gromady rolników i hodowców. Pozostałości ich osad odkryto m.in. w Okocimiu, Porębie Spytkowskiej i Jasieniu Brzeskim. Odkrycia te pozwalają uznać teren obecnej gminy za jeden z ważnych ośrodków cywilizacji wczesnorolniczej na ziemiach polskich. W kolejnych stuleciach liczba mieszkających w tym regionie ludzi spadała, ponowny rozwój osadnictwa nastąpił dopiero w pierwszych wiekach naszej ery. W okresie wczesnego średniowiecza istniał na terenie Jadownik gród, należący zapewne do państwa Wiślan. Gród ten istniał do X wieku, kiedy to nastąpił upadek państwa Wiślan, tworzyła się natomiast nowa organizacja państwowa budowana przez pierwszych Piastów.
Źródła pisane z XIII wieku wspominają o Brzesku - osadzie leżącej przy szlaku z Krakowa na Węgry i Ruś. W następnym stuleciu za sprawą Spytka Melsztyńskiego , kasztelana bieckiego i królowej Jadwigi, która w 1385 roku wydała akt lokacyjny na prawie magdeburskim,
Brzesko stało się formalnie miastem. Do obecnych czasów zachował się średniowieczny układ urbanistyczny centrum miasta, z kwadratowym rynkiem i gotyckim kościołem z połowy XV wieku. Mieszkańcy nowo założonego miasta utrzymywali się z rzemiosła, handlu i rolnictwa. W 1440 roku powstał pierwszy szpital dla ubogich, ufundowany przez Grzegorza z Sanoka . W pierwszym okresie istnienia Brzesko było własnością Leliwitów Tarnowskich , w XVI wieku miasto przeszło w ręce rodu Czernych . Utrata patronatu Tarnowskich zmniejszyła rolę Brzeska w życiu publicznym Małopolski i kraju, miasto nadal było jednak centrum handlowo - gospodarczym regionu, nie odbiegając wielkością, czy strukturą od innych miast małopolskich. Kryzys przyszedł w połowie XVII wieku, kiedy to w 1655 roku Brzesko zajęte zostało przez Szwedów, a dwa lata później spustoszone przez wojska siedmiogrodzkie. Po tych wydarzenia miasto podniosło się jednak z upadku. Rozwijał się drobny przemysł i rzemiosło, powstawały liczne cechy rzemieślnicze.
Kolejne ożywienie gospodarcze wiąże się z powstaniem w 1845 roku browaru w Okocimiu, założonego Jana Goetza , Juliana Kodrębskiego i Józefa Neumana . Wpływ na dobrą koniunkturę dla Brzeska miała również budowa w latach pięćdziesiątych XIX wieku linii kolejowej Kraków - Lwów. W roku 1867 w wyniku reformy administracyjnej i sądowej państwa austro - węgierskiego Brzesko stało się stolicą powiatu. Systematycznie wzrastała w tamtym okresie liczba mieszkańców. Pomiędzy rokiem 1831, a 1867 przybyło ich ponad 500. Jak wiele miast w tamtym okresie Brzeska nie omijały jednak pożary i epidemie. W roku 1831 miasto nawiedziła epidemia cholery, której ofiary pochowano w zbiorowych mogiłach za miastem. 25 lipca 1904 roku wybuchł z kolei pożar, w wyniku którego spłonęły budynki w centrum miasta. W początkach XX wieku prowadzono w Brzesku działalność społeczną i niepodległościową. W 1910 zorganizowano Drużynę "Sokoła", przekształconą tuż przed wybuchem I wojny w Polową Drużynę Sokolą, w mieście działało też Towarzystwo "Strzelec". Mieszkańcy powiatu brzeskiego zakupili z własnych funduszy karabiny, w które wyposażono członków Polowej Drużyny Sokolej.
W okresie międzywojennym zbudowano w mieście kilka obiektów użyteczności publicznej - obecną siedzibę banku PKO BP, Łaźnię Miejską, ośrodek zdrowia, gdzie dziś mieści się Powiatowy Urząd Pracy.
5 września 1939 roku Niemcy zbombardowali pociągi ewakuacyjne ze Śląska. Śmierć poniosło 44 osoby, a około 200 zostało rannych. W 1941 roku utworzono w Brzesku getto, w którym zgromadzono około sześciu tysięcy Żydów. Część z nich została zamordowana na miejscu, a pozostałych wywieziono do obozów zagłady. Spośród około 1.800 Żydów, przedwojennych mieszkańców Brzeska, uratowało się niewielu.
Wojska radzieckie wkroczyły do Brzeska 19 stycznia 1945 roku. W roku 1950 miasto wybudowało pierwsze bloki mieszkalne, w 1970 roku oddano do użytku Fabrykę Opakowań Blaszanych (CAN - PACK S.A.). Nowy szpital oddano w 1983 roku. W latach 1975 - 1998 Brzesko znajdowało się w granicach województwa tarnowskiego. Po kolejnej reformie administracyjnej miasto stało się ponownie siedzibą władz powiatu.
